南京傳奇生物科技有限公司等5家企業(yè)CAR-T細胞治療臨床申請獲受理，以及首個國產(chǎn)PD-1單抗申請上市，再度刺激“抗癌”概念板塊成為資本市場關(guān)注的熱點，尤其是涉足CAR-T免疫細胞領域的公司。分析認為，腫瘤免疫細胞療法研發(fā)和管理進入一個新的階段，國內(nèi)CAR-T療法或有望成功推出，預計短期國內(nèi)CAR-T市場規(guī)模在19億元左右。

事實上，除了多家上市公司瞄準了這塊“蛋糕”，新三板多家生物醫(yī)藥企業(yè)也早已布局CAR-T領域。

兩種“抗癌”研究熱點

近期，國內(nèi)腫瘤免疫治療領域不斷傳出好消息。

2017年12月11日，南京傳奇的LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸制劑在國內(nèi)遞交臨床申請獲正式受理，成為國內(nèi)第一個獲得臨床受理的CAR-T療法產(chǎn)品。目前，國內(nèi)有5家企業(yè)的CAR-T細胞治療臨床申請獲得國家食品藥監(jiān)局受理并開始評審。

2017年12月13日，信達生物提交的信迪單抗注射液（IBI308）上市申請也獲得受理，這是首個提交上市申請的國產(chǎn)PD-1單抗。日前，新三板企業(yè)君實生物（833330）自主研發(fā)、具有全球知識產(chǎn)權(quán)的PD-1/PD-L1單抗（JS001）獲美國藥監(jiān)局FDA臨床試驗批準。JS001是國內(nèi)企業(yè)首個申報和獲批臨床的PD-1/PD-L1單抗類藥物，目前已經(jīng)完成臨床二期試驗。

業(yè)內(nèi)分析指出，在腫瘤免疫療法領域，CAR-T和PD-(L)1分別在血液瘤和實體瘤領域各領風騷。

據(jù)悉，腫瘤免疫治療可以廣義地分為非特異性和腫瘤抗原特異性兩大類。非特異性的手段包括免疫檢驗點阻斷和非特異地激活免疫細胞；而腫瘤抗原特異性的方法主要是各種各樣的腫瘤疫苗和過繼免疫細胞療法。

目前為業(yè)界廣泛認可的是兩類特異性治療途徑，一種是針對免疫檢查點的抗體（CTLA-4、PD-1、PD-L1等），另一種是CAR-T。

CAR-T全稱是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是新一代免疫細胞療法。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種藥。

免疫學家從患者自身血液收集T細胞，收集之后對T細胞進行基因工程處理，從而在其表面表達能夠識別特異性腫瘤抗原的特殊受體，這種受體被稱為嵌合抗原受體（CAR），同時在受體的胞內(nèi)段加上引起T細胞活化的信號傳遞區(qū)域。CAR是一種蛋白質(zhì)受體，可使T細胞識別腫瘤細胞表面的特定蛋白質(zhì)（抗原），表達CAR的T細胞可識別并結(jié)合腫瘤抗原，進而攻擊腫瘤細胞。

從目前的臨床研究上看，CAR-T在淋巴癌和白血病等腫瘤患者身上療效尤為顯著，而在實體瘤上效果不佳。

CAR-T也有缺點，例如CAR-T用于骨髓來源的腫瘤時最顯著的毒性就是細胞因子釋放風暴。高度擴增的T細胞會產(chǎn)生細胞因子釋放風暴，引起各種不良反應包括高燒、肌肉疼痛、低血壓以及呼吸停止等。此外，CAR-T療法尚未解決癌癥復發(fā)的問題。

國外諾華、Kite Pharma的CAR-T技術(shù)是目前市場的領頭羊，這兩家公司的產(chǎn)品分別于2017年8月、10月獲得美國食品藥監(jiān)局批準上市。

除了免疫細胞療法，腫瘤免疫治療還有第二大類“免疫檢查點抑制劑”，即PD-1/PD-L1等。其作用是阻斷腫瘤細胞和T細胞結(jié)合，使T細胞能正常發(fā)揮在人體內(nèi)的作用，持續(xù)識別出人體的腫瘤細胞并進行清除。據(jù)悉，PD-1/PD-L1抑制劑對黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等基因突變負荷較高的腫瘤效果更明顯。

目前全球共有5個PD-1/PD-L1類藥物上市，以百時美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda為代表。而目前國內(nèi)有超過10家企業(yè)的16個PD-1/PD-L1抗體藥物在研，其中進展較快的企業(yè)有信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州和君實生物，均已進入臨床后期，不排除其中有部分藥物可能在2018/2019年獲批上市，成為國內(nèi)PD-1藥物上市第一梯隊。

在新三板，部分企業(yè)分別涉足CAR-T和PD-(L)1領域。高特佳投資集團執(zhí)行合伙人王曙光對證券時報·新三板論壇記者表示，這兩個領域相比誰更有優(yōu)勢，具體要看企業(yè)研發(fā)情況，要從未來臨床可行性倒推。“目前研究單抗PD-1領域的企業(yè)太多了，大家在前期投入，要看企業(yè)研發(fā)的成熟度。”

新三板公司

布局CAR-T

目前新三板上涉足CAR-T治療領域的公司，包括合一康（832521）、邁健生物（836420）等。

合一康董秘張正涵對證券時報·新三板論壇記者表示，5家企業(yè)CAR-T細胞治療臨床申請獲受理對公司是利好消息，合一康很早就已經(jīng)布局包括CAR-T在內(nèi)的第三代技術(shù)。

合一康主要從事免疫細胞治療技術(shù)研發(fā)，及為醫(yī)療機構(gòu)提供免疫細胞治療技術(shù)服務，提供的技術(shù)主要包括CAR-T、D-CTL、D-CIK、ECIK等。受2016年5月國家衛(wèi)計委暫停免疫細胞臨床應用的影響，該公司主營業(yè)務從2016年5月起暫停收費，近兩年主營收入大幅下降，業(yè)績持續(xù)虧損。

合一康2016年年報顯示，該公司研發(fā)的第二代免疫細胞技術(shù)——抗原多肽偶聯(lián)免疫佐劑脈沖負載DC的Ag-D-CTL技術(shù)、腫瘤組織裂解物脈沖負載DC的DiKaT技術(shù)、腫瘤細胞自嗜小體負載DC的D-D-CTL技術(shù)，均已開始在臨床上應用，治療效果明顯優(yōu)于第一代。而第三代CAR-T技術(shù)于2015年8日進入臨床試驗。

據(jù)悉，合一康在深圳按省重點實驗室的標準建立了800平米的T細胞技術(shù)研發(fā)平臺，涵蓋病毒載體制備室、CAR-T細胞實驗室等。

邁健生物主營業(yè)務是免疫細胞治療技術(shù)的研發(fā)，及為醫(yī)療機構(gòu)提供腫瘤免疫細胞培養(yǎng)技術(shù)服務和培養(yǎng)基研發(fā)、生產(chǎn)及銷售。

該公司同樣受到了國家產(chǎn)業(yè)政策的影響，為了應對此風險帶來的不利影響，一方面，該公司加大現(xiàn)有產(chǎn)品如培養(yǎng)基業(yè)務的市場開拓力度，并積極籌備細胞存儲業(yè)務；另一方面，公司加大科研力度，包括大力開發(fā)CAR-T、基因診斷等新技術(shù)。

邁健生物董秘蔡興盛告訴記者，CAR-T產(chǎn)品目前只是在國外上市，國內(nèi)均處于臨床階段，目前該領域還是存在一些問題的。他同時表示，公司在相關(guān)業(yè)務方面有戰(zhàn)略布局，但尚不方便透露。

除這兩家公司外，康愛生物（833338）、漢密頓（834147）、安集協(xié)康（833926）、順昊生物（833686）等新三板公司均有涉及CAR-T治療領域。

CAR-T或迎高速發(fā)展

2017年12月22日，國家藥監(jiān)局出臺《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則》（試行）。《原則》第一次在國內(nèi)權(quán)威定義按照藥品管理規(guī)范研發(fā)的細胞治療產(chǎn)品，并對細胞治療產(chǎn)品的風險控制、藥學研究、非臨床研究和臨床研究提出應遵循的一般原則和基本要求。

這一政策的出臺，被認為將極大地促進我國細胞治療產(chǎn)業(yè)、生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

國信證券研報指出，2017年是CAR-T細胞療法元年。諾華和Kite(Gilead)的兩個細胞治療藥物相繼獲批，將這一療法實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。而中國也正在尋求以CAR-T療法為代表的細胞免疫治療的產(chǎn)業(yè)化突破。上述《原則》的發(fā)布，為我國細胞治療產(chǎn)品作為藥品屬性的規(guī)范化產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)拉開序幕。

截至目前，中國在CAR-T領域的探索性臨床研究項目超過130個，占全球免疫治療細胞治療臨床研究的1/3，僅次于美國。

CAR-T細胞治療領域頻出好消息，廣證恒生新三板研究總監(jiān)趙巧敏認為，這標志著我國CAR-T細胞治療領域或?qū)⒂瓉硇乱惠喐咚侔l(fā)展，造就百家爭鳴的發(fā)展局面。

安信證券研報中預計，短期國內(nèi)CAR-T市場規(guī)模在19億元，中期國內(nèi)市場天花板在240億元，長期市場規(guī)模充滿想象空間。

研報稱，目前CAR-T主要面向淋巴瘤、白血病，在我國新增的癌癥病例中，淋巴瘤與白血病僅占3.8%；目前CAR-T價格昂貴，在考慮患者受眾時，需要參考國內(nèi)高凈值家庭數(shù)進行測算。

與此同時，研報認為，醫(yī)藥行業(yè)的特殊性決定了產(chǎn)品成功的概率很低，需要通過披露的數(shù)據(jù)，才能對公司產(chǎn)品的成功率進行判斷，目前暫未看到相關(guān)三板公司披露CAR-T臨床數(shù)據(jù)。

安信證券新三板研究首席分析師諸海濱對記者表示，目前新三板企業(yè)在同一起跑線，這方面優(yōu)勢并不明顯。不過諸海濱認為，CAR-T領域靠的是研發(fā)，一些規(guī)模較大的企業(yè)包括上市公司，資金有優(yōu)勢，但不是決定性的。

聲明：本文來自  新三板論壇  作者：梁秋燕