南京傳奇生物科技有限公司等5家企業(yè)CAR-T細(xì)胞治療臨床申請獲受理，以及首個國產(chǎn)PD-1單抗申請上市，再度刺激“抗癌”概念板塊成為資本市場關(guān)注的熱點，尤其是涉足CAR-T免疫細(xì)胞領(lǐng)域的公司。分析認(rèn)為，腫瘤免疫細(xì)胞療法研發(fā)和管理進入一個新的階段，國內(nèi)CAR-T療法或有望成功推出，預(yù)計短期國內(nèi)CAR-T市場規(guī)模在19億元左右。

事實上，除了多家上市公司瞄準(zhǔn)了這塊“蛋糕”，新三板多家生物醫(yī)藥企業(yè)也早已布局CAR-T領(lǐng)域。

兩種“抗癌”研究熱點

近期，國內(nèi)腫瘤免疫治療領(lǐng)域不斷傳出好消息。

2017年12月11日，南京傳奇的LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞自體回輸制劑在國內(nèi)遞交臨床申請獲正式受理，成為國內(nèi)第一個獲得臨床受理的CAR-T療法產(chǎn)品。目前，國內(nèi)有5家企業(yè)的CAR-T細(xì)胞治療臨床申請獲得國家食品藥監(jiān)局受理并開始評審。

2017年12月13日，信達生物提交的信迪單抗注射液（IBI308）上市申請也獲得受理，這是首個提交上市申請的國產(chǎn)PD-1單抗。日前，新三板企業(yè)君實生物（833330）自主研發(fā)、具有全球知識產(chǎn)權(quán)的PD-1/PD-L1單抗（JS001）獲美國藥監(jiān)局FDA臨床試驗批準(zhǔn)。JS001是國內(nèi)企業(yè)首個申報和獲批臨床的PD-1/PD-L1單抗類藥物，目前已經(jīng)完成臨床二期試驗。

業(yè)內(nèi)分析指出，在腫瘤免疫療法領(lǐng)域，CAR-T和PD-(L)1分別在血液瘤和實體瘤領(lǐng)域各領(lǐng)風(fēng)騷。

據(jù)悉，腫瘤免疫治療可以廣義地分為非特異性和腫瘤抗原特異性兩大類。非特異性的手段包括免疫檢驗點阻斷和非特異地激活免疫細(xì)胞；而腫瘤抗原特異性的方法主要是各種各樣的腫瘤疫苗和過繼免疫細(xì)胞療法。

目前為業(yè)界廣泛認(rèn)可的是兩類特異性治療途徑，一種是針對免疫檢查點的抗體（CTLA-4、PD-1、PD-L1等），另一種是CAR-T。

CAR-T全稱是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是新一代免疫細(xì)胞療法。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，但是不同的是，這是一種細(xì)胞療法，而不是一種藥。

免疫學(xué)家從患者自身血液收集T細(xì)胞，收集之后對T細(xì)胞進行基因工程處理，從而在其表面表達能夠識別特異性腫瘤抗原的特殊受體，這種受體被稱為嵌合抗原受體（CAR），同時在受體的胞內(nèi)段加上引起T細(xì)胞活化的信號傳遞區(qū)域。CAR是一種蛋白質(zhì)受體，可使T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞表面的特定蛋白質(zhì)（抗原），表達CAR的T細(xì)胞可識別并結(jié)合腫瘤抗原，進而攻擊腫瘤細(xì)胞。

從目前的臨床研究上看，CAR-T在淋巴癌和白血病等腫瘤患者身上療效尤為顯著，而在實體瘤上效果不佳。

CAR-T也有缺點，例如CAR-T用于骨髓來源的腫瘤時最顯著的毒性就是細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴。高度擴增的T細(xì)胞會產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放風(fēng)暴，引起各種不良反應(yīng)包括高燒、肌肉疼痛、低血壓以及呼吸停止等。此外，CAR-T療法尚未解決癌癥復(fù)發(fā)的問題。

國外諾華、Kite Pharma的CAR-T技術(shù)是目前市場的領(lǐng)頭羊，這兩家公司的產(chǎn)品分別于2017年8月、10月獲得美國食品藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

除了免疫細(xì)胞療法，腫瘤免疫治療還有第二大類“免疫檢查點抑制劑”，即PD-1/PD-L1等。其作用是阻斷腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞結(jié)合，使T細(xì)胞能正常發(fā)揮在人體內(nèi)的作用，持續(xù)識別出人體的腫瘤細(xì)胞并進行清除。據(jù)悉，PD-1/PD-L1抑制劑對黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等基因突變負(fù)荷較高的腫瘤效果更明顯。

目前全球共有5個PD-1/PD-L1類藥物上市，以百時美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda為代表。而目前國內(nèi)有超過10家企業(yè)的16個PD-1/PD-L1抗體藥物在研，其中進展較快的企業(yè)有信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州和君實生物，均已進入臨床后期，不排除其中有部分藥物可能在2018/2019年獲批上市，成為國內(nèi)PD-1藥物上市第一梯隊。

在新三板，部分企業(yè)分別涉足CAR-T和PD-(L)1領(lǐng)域。高特佳投資集團執(zhí)行合伙人王曙光對證券時報·新三板論壇記者表示，這兩個領(lǐng)域相比誰更有優(yōu)勢，具體要看企業(yè)研發(fā)情況，要從未來臨床可行性倒推。“目前研究單抗PD-1領(lǐng)域的企業(yè)太多了，大家在前期投入，要看企業(yè)研發(fā)的成熟度。”

新三板公司

布局CAR-T

目前新三板上涉足CAR-T治療領(lǐng)域的公司，包括合一康（832521）、邁健生物（836420）等。

合一康董秘張正涵對證券時報·新三板論壇記者表示，5家企業(yè)CAR-T細(xì)胞治療臨床申請獲受理對公司是利好消息，合一康很早就已經(jīng)布局包括CAR-T在內(nèi)的第三代技術(shù)。

合一康主要從事免疫細(xì)胞治療技術(shù)研發(fā)，及為醫(yī)療機構(gòu)提供免疫細(xì)胞治療技術(shù)服務(wù)，提供的技術(shù)主要包括CAR-T、D-CTL、D-CIK、ECIK等。受2016年5月國家衛(wèi)計委暫停免疫細(xì)胞臨床應(yīng)用的影響，該公司主營業(yè)務(wù)從2016年5月起暫停收費，近兩年主營收入大幅下降，業(yè)績持續(xù)虧損。

合一康2016年年報顯示，該公司研發(fā)的第二代免疫細(xì)胞技術(shù)——抗原多肽偶聯(lián)免疫佐劑脈沖負(fù)載DC的Ag-D-CTL技術(shù)、腫瘤組織裂解物脈沖負(fù)載DC的DiKaT技術(shù)、腫瘤細(xì)胞自嗜小體負(fù)載DC的D-D-CTL技術(shù)，均已開始在臨床上應(yīng)用，治療效果明顯優(yōu)于第一代。而第三代CAR-T技術(shù)于2015年8日進入臨床試驗。

據(jù)悉，合一康在深圳按省重點實驗室的標(biāo)準(zhǔn)建立了800平米的T細(xì)胞技術(shù)研發(fā)平臺，涵蓋病毒載體制備室、CAR-T細(xì)胞實驗室等。

邁健生物主營業(yè)務(wù)是免疫細(xì)胞治療技術(shù)的研發(fā)，及為醫(yī)療機構(gòu)提供腫瘤免疫細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)服務(wù)和培養(yǎng)基研發(fā)、生產(chǎn)及銷售。

該公司同樣受到了國家產(chǎn)業(yè)政策的影響，為了應(yīng)對此風(fēng)險帶來的不利影響，一方面，該公司加大現(xiàn)有產(chǎn)品如培養(yǎng)基業(yè)務(wù)的市場開拓力度，并積極籌備細(xì)胞存儲業(yè)務(wù)；另一方面，公司加大科研力度，包括大力開發(fā)CAR-T、基因診斷等新技術(shù)。

邁健生物董秘蔡興盛告訴記者，CAR-T產(chǎn)品目前只是在國外上市，國內(nèi)均處于臨床階段，目前該領(lǐng)域還是存在一些問題的。他同時表示，公司在相關(guān)業(yè)務(wù)方面有戰(zhàn)略布局，但尚不方便透露。

除這兩家公司外，康愛生物（833338）、漢密頓（834147）、安集協(xié)康（833926）、順昊生物（833686）等新三板公司均有涉及CAR-T治療領(lǐng)域。

CAR-T或迎高速發(fā)展

2017年12月22日，國家藥監(jiān)局出臺《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）。《原則》第一次在國內(nèi)權(quán)威定義按照藥品管理規(guī)范研發(fā)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，并對細(xì)胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險控制、藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究提出應(yīng)遵循的一般原則和基本要求。

這一政策的出臺，被認(rèn)為將極大地促進我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)、生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

國信證券研報指出，2017年是CAR-T細(xì)胞療法元年。諾華和Kite(Gilead)的兩個細(xì)胞治療藥物相繼獲批，將這一療法實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。而中國也正在尋求以CAR-T療法為代表的細(xì)胞免疫治療的產(chǎn)業(yè)化突破。上述《原則》的發(fā)布，為我國細(xì)胞治療產(chǎn)品作為藥品屬性的規(guī)范化產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)拉開序幕。

截至目前，中國在CAR-T領(lǐng)域的探索性臨床研究項目超過130個，占全球免疫治療細(xì)胞治療臨床研究的1/3，僅次于美國。

CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域頻出好消息，廣證恒生新三板研究總監(jiān)趙巧敏認(rèn)為，這標(biāo)志著我國CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域或?qū)⒂瓉硇乱惠喐咚侔l(fā)展，造就百家爭鳴的發(fā)展局面。

安信證券研報中預(yù)計，短期國內(nèi)CAR-T市場規(guī)模在19億元，中期國內(nèi)市場天花板在240億元，長期市場規(guī)模充滿想象空間。

研報稱，目前CAR-T主要面向淋巴瘤、白血病，在我國新增的癌癥病例中，淋巴瘤與白血病僅占3.8%；目前CAR-T價格昂貴，在考慮患者受眾時，需要參考國內(nèi)高凈值家庭數(shù)進行測算。

與此同時，研報認(rèn)為，醫(yī)藥行業(yè)的特殊性決定了產(chǎn)品成功的概率很低，需要通過披露的數(shù)據(jù)，才能對公司產(chǎn)品的成功率進行判斷，目前暫未看到相關(guān)三板公司披露CAR-T臨床數(shù)據(jù)。

安信證券新三板研究首席分析師諸海濱對記者表示，目前新三板企業(yè)在同一起跑線，這方面優(yōu)勢并不明顯。不過諸海濱認(rèn)為，CAR-T領(lǐng)域靠的是研發(fā)，一些規(guī)模較大的企業(yè)包括上市公司，資金有優(yōu)勢，但不是決定性的。

聲明：本文來自  新三板論壇  作者：梁秋燕